Antibióticos

Antibióticos são substâncias químicas específicas, derivadas de organismo vivos ou produzidos a partir deles. Ou seja, podem ser naturais, que são produzidos por outros microrganismos, como fungos e bactérias, que tem o objetivo de impedir o crescimento de outras bactérias que são competidoras, mas também podem ser um produto produzido parcialmente ou inteiramente por síntese química.

Por que os antibióticos não nos atacam?

Eles só atacam os alvos nas bactérias (que são a fisiologia e a bioquímica da bactéria) porque esses não existem ou são diferentes em células eucarióticas, como as dos seres humanos, ou seja, os antibióticos são drogas relativamente não tóxicas para nós.

Principais Modos de Ação de Antibióticos sobre Bactérias

Inibição da duplicação cromossômica ou transcrição;
Inibição da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo;
Danos à membrana plasmática da bactérias;
Inibição da síntese de proteínas;
Inibição da síntese da parede celular;
Age nos ribossomos;

OBS.: Os antibacterianos podem ser bactericidas (matam/destroem a célula da bactéria) ou bacteriostáticos (inibem o crescimento das bactérias);

Classificação dos Antibióticos quando a Origem

-Antibióticos naturais, que são produzidos a partir de fungos;

-Semi-sintéticos;

-Sintéticos;

O primeiro Antibiótico

O primeiro antibiótico descoberto foi a penicilina, e essa descoberta foi acidental em 1928. O médico microbiologista Alexander Fleming, que estava estudando as bactérias, saiu de férias por um mês e esqueceu de guardar algumas placas com amostras de bactérias no refrigerador, ou seja, deixou-as expostas por esse tempo em que viajava. Quando voltou, percebeu que tinham algumas placas com as amostras de bactérias contaminadas por mofo e, ao redor desse mofo, existia um círculo transparente, o qual indicava que aquele mofo tem ação bactericida. Ao realizar mais estudos, ele descobriu que o que causava a morte da bactérias era penicilina, uma substância produzida por fungos.

Modos de Ação

Inibidores da síntese da parede celular bacteriana

A parede celular é uma estrutura rígida por ter peptideoglicano, que envolve a membrana plasmática das bactérias. Existem alguns antibióticos que impedem a formação completa do peptideoglicano, que acaba gerando a lise da célula bacteriana. Esses antibióticos inibem a enzima PBP ou DD-Transpeptidase, que são responsável por construir a parede celular. Como inibem a produção de peptideoglicano, esses antibióticos tendem a não funcionar muito bem em bactérias gram-negativas, que possuem uma além da camada de peptideoglicano, que é pequena, uma membrana externa.

Exemplos: ß-lactâmico (penicilinas e cefalosporinas)

Glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina)

Inibidores da duplicação cromossômica ou da transcrição

Os inibidores da duplicação cromossômica impedem a reprodução do microrganismo;

Exemplo: Quinolônicos;

Inibem a transcrição do DNA em RNA mensageiro, que é fonte de informação para a síntese protéica;

Exemplo: Rifamicinas;

Inibidores da síntese de proteínas- atuam sobre os ribossomos

Como existe uma diferença estrutural entre os ribossomos de células procariontes e de células eucariontes, esses antibióticos não afetam aos seres humanos.

30S: aminoglicosídeos, tetraciclinas;

50S: cloranfenicol, lincomicina, clidamicina, eritromicina;

Causam danos a membrana plasmática

Esses antibióticos modificam a permeabilidade da membrana plasmática da bactéria, fazendo com que os metabólitos (um produto do metabolismo de uma determinada molécula) que são importantes para a bactérias sejam perdidos através da membrana.

Exemplos: Polimixina B, Daptomicina;

Inibidores da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo

Esses antibióticos imitam substâncias que a célula bacteriana usa, os metabólitos, e se ligam a enzimas, inutilizando-as.

Exemplo: Sulfonamidas e Trimetoprina (inibem a produção do ácido fólico, que é essencial para o crescimento bacteriano)

Mecanismos de Resistência

Inativação Enzimática do Antibiótico

As enzimas que atuam inibindo a ação das drogas antibacterianas podem ser divididas em:

as que degradam os antibióticos, como a ß-lactamase;
as que modificam a estrutura química de modo a comprometer a ação do antibiótico -->atuam adicionando grupos químicos em locais vulneráveis da moléculula;

Extrusão do antibiótico

As bombas de efluxo são proteínas que estão na membrana da bactérias e atuam expulsando substâncias nocivas à bactéria, nesse caso o antibiótico, do meio intracelular. As bombas podem ser específicas para determinados substratos ou podem atuar sobre vários substratos com diferentes estruturas, sendo essas últimas proteínas conhecidas como bombas de resistência a múltiplos fármacos (MDR).

Mudança no sítio de ligação do antibiótico

A maioria dos antimicrobianos possuem alta afinidade e especificidade com seus sítios de ligação na célula da bactéria, isso é essencial para conseguirem o efeito desejado. Alterações na estrutura desse alvo dos antimicrobianos acabam afetando a eficácia do antibiótico. Pequenas mutações pontuais nos genes, que modificam a estrutura do alvo, são sufientes para causar resistência ao antimicrobiano.

Além das mutações, a incorporação de DNA de outra bactéria (os plasmídeos), resulta na formação de genes que modificam a estrutura do alvo suficientemente para que ocorra a resistência ao antimicrobiano.

OBS.: A modificação da estrutura do alvo pode ocorrer também por modificações catalisadas por enzimas.

Alteração na permeabilidade do antibiótico

"fechar a porta de entrada" do medicamento;
A permeabilidade do antimicrobiano sobre a membrana é essencial para que esse possa exercer o efeito desejado. Qualquer alteração nessa permeabilidade faz com que a bactéria fique resistente a entrada de substâncias tóxicas para o meio intracelular;
As porinas são protéinas que estão na membrana externa que permitem a entrada de substâncias. Mutações nessas porinas alteram a permeabilidade da membrana externa a muitos antimicrobianos;

Antibacterianos

A seguir apresentaremos alguns antibacterianos:

ß-Lactâmicos

Esse grupo possui em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida.
Pertencem a esse grupo: penicilinas, cefalosporinas, carbapenema e monobactam.
Mecanismo de ação: interfere na síntese do peptideoglicano, que é responsável pela integridade da parece celular da bactéria. Ele se liga e inibe as proteínas ligadoras de penicilina (PLP), responsáveis pelo processo final da síntese da parede bacteriana.
Mecanismo de resistência: produção de ß-lactamases pelas bactérias, pois essas enzimas hidrolisam o anel ß-lactâmico, transformando o antibiótico em produtos inativos e incapazes de prejudicar a bactéria.

Aminoglicosídeos

São obtidos a partir do fungo Stomyces griseusrept;
Pertencem a esse grupo: estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, paramomicina e espectinomicina;
Mecanismo de ação: ligam-se a porção 30S dos ribossomos, inibindo a sínte de proteínas ou produzindo proteínas defeituosas;
Mecanismo de resistência: alterações na permeabilidade da membrana, modificações ribossomicas e produção de enzimas que inativam o antibiótico. Esse último é feito através de plasmídeos, os outros dois, por meio de mutação;

Tetraciclinas

Possuem um grande espectro de ação, incluindo bactérias gram-positivas, gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas, espiroquetas, riquétsias, micoplasma e clamídias;
Mecanismo de ação: ligam-se a fração 30S do ribossomo, impedindo a ação do RNA transportador, bloqueando a síntese da proteína;
Mecanismo de resistência: a aquisição de plasmídeos resistentes, onde estão os genes que produzem proteínas enzimáticas que metabolizam os antibióticos;

Cloranfenicol

Mecanismo de ação: ligam-se a subunidade 50S do ribossomo, inibindo a sítese de proteínas na bactéria;
Mecanismo de resistência: a enzima cloranfenicol acetiltransferase (CACT), fazendo o antibiótico perder afinidade pelo seu alvo;

Macrolídeos

Pertencem a esse grupo: azitromicina, claretromicina, eritromicina, espiramicina, miocamicina, roxitromicina...
Mecanismo de ação: inibe a síntese de proteínas através da ligação ao receptor na porção 30S do ribossomo, o que impede a transpeptidação e translocação;
Mecanismo de resistência: plasmídeo que possue resistência ou mutação;

Sulfonamidas

Pertencem a esse grupo: sulfanilamida, sulfixazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e sulfametoxazol;
Mecanismo de ação: tem efeito bacteriostático e inibe o metabolismo do ácido fólico por mecanismo competitivo;
Mecanismo de resistência: plasmídeo de resistência ou mutação;

Glicopeptídeos

Os principais representantes desse grupo são: vancomicina, teicoplanina e ramoplanina;
Mecanismo de ação: inibe a síntese da parede celular, ou seja, inibe a síntese de peptideoglicanos, mas também interfere na síntese de RNA;
Mecanismo de resistência: uma enzima permite que o estágio final da ligação com a droga fique bloqueado;

Analisando um antibiótico

O princípio ativo do antibiótico acima é uma penicilina chamada amoxicilina, podem agir em bactérias gram-positivas ou gram-negativas. A penicilina age na parede celular, impedindo a síntese completa do peptideoglicano, que forma a parede celular. Ela se liga com as enzimam PBP, inativando-as. Esse medicamento é indicado para infecções nos pulmões (pneumonia e bronquite), nas amígdalas (amigdalite), nos seios da face (sinusite), no trato urinário e genital, na pele e nas mucosas. O espectro de ação desse antibiótico é predominante das bactérias gram-positivas.